Le jeu se déroule en 1899. Comme l'a déclaré Rockstar: «La fin de l'ère du Far West a commencé alors que les hommes de loi traquent les derniers gangs hors-la-loi. Ceux qui ne se rendront pas ou ne succomberont pas sont tués. Cette partie de Red Dead Redemption est clairement la préquelle de la précédente. Notre protagoniste le plus aimé de la partie précédente «John Marston» peut également être vu dans la bande-annonce avec quelques égratignures sur le visage et un couteau au cou.
Arthur Morgan et son gang Van der Linde sont contraints de fuir en cas de cambriolage. Ils ont les plus grands chasseurs de primes et agents fédéraux qui les poursuivent sur les routes de l'Amérique de l'Ouest, selon ce que Rockstar Games a révélé jusqu'à présent. Mais une chose est sûre, la route de l’évasion semble se rétrécir sur eux. Voici la troisième bande-annonce de Rockstar:
